Proteinlerin mutasyon haritalarının çıkarılarak evrimsel değişimlerinin tahmin edilmesi: Örnek olay incelemesi olarak nöraminidaz proteini (H1N1 virüsü)

Abstract

Tarih boyunca virüsler ve bakteriler dünyada birçok insanın yaşamını yitirmesine sebep olmuştur. Penisilinin bulunması ve sonrasında geliştirilen antibiyotik ve antiviral ilaçlar ile ölümler büyük oranda azaltılabilmiştir. Ancak, 1960'lı yıllardan itibaren bazı virüs ve bakterilerin ilaçlara karşı direnç gösterdikleri gözlenmektedir. Bu virüslere ve bakterilere karşı ilaçların etkinliği azalmakta hatta bazı ilaçlar hiç etki gösterememektedir. Bir ilaç tasarımı ve üretimi için uzun bir süreye ihtiyaç vardır ve bu süre içerisinde değişime uğramış virüslere karşı önlem alınması zor olmaktadır. Bu nedenle virüslerin evrimsel süreçlerinin anlaşılması, ileride karşılaşılabilecek tehlikeli (ilaçlardan etkilenmeyen) virüslere karşı önlem almak büyük bir önem taşımaktadır. Virüslerin evrimsel değişimi genetik materyallerinde gerçekleşen mutasyonlar yani değişimlerle meydana gelmektedir. Genetik materyalde (DNA ya da RNA) gerçekleşen mutasyonlar, proteinlerin yapılarında değişikliğe sebep olabilmektedir. Proteinlerin amino asit dizilimlerindeki değişiklikleri tanımlamak için oluşturulmuş skorlama fonksiyonları vardır. Bu tezde farklı skorlama fonksiyonları biyolojik ve matematiksel özellikleri ile birlikte açıklanmakta ve birbirleri arasındaki ilişkiler yorumlanmaktadır. Bu bilgiden yararlanarak evrimsel süreçte oluşabilecek olası sekansların tahmin yöntemlerinden bahsedilmektedir. Örnek olay incelemesi olarak birçok ölüme sebep olan domuz gribi virüsü H1N1 kullanılmaktadır. İleride oluşabilecek protein sekanslarını/yapılarını tahmin etmek, antiviral ilaçlara karşı direnç mekanizmalarını anlamak ve yeni ilaç tasarlamak için yol gösterecektir.

Viruses and bacteria have been among the most harmful agents for human health in history. Many lives have been saved with the discovery of antibiotics and antiviral drugs. However, the rapid emergence of resistant strains became an ever-increasing health concern since the 1960s. These resistant strains are capable of inactivating the drug efficacy and survive in infected cells successfully. Therefore, it is very important to analyze evolutionary pathways of viruses and understand their susceptibility and robustness to mutation with generating mutability landscape. Thus, predicting future mutant strains with the help of mutability probabilities is a potential to discover new drug candidates before emerging as a threat for humans. Despite decades of research, forecasting evolutionary pathways remains extremely challenging due to lack of both available data and appropriate methods. So far, amino acid frequency and substitution matrixes are the most widely used parameters in calculation of protein mutability. Here, we developed a model to predict the strains that may appraise in the future. The swine flu H1N1, caused many deaths, is used as a case study. We generated the mutability landscape for neuraminidase protein in swine flu according to our mutability probabilities. Thus, we addressed the location of conserved and non-conserved residues in neuraminidase. With using amino asid frequencies, mutability landscape and mutation rate of neuraminidase, we have forecast the sequences. This prediction model may lead to obtain more accurate prediction in the future and allow us to design novel drugs in advance.