Pedot:PSS kullanarak elektro-iyonik modülasyon'un iyileştirilmesi

Abstract

Günümüzde, istatistiklere bakıldığında sinirsel rahatsızlıkların yüz milyonlarca insanın hayatını olumsuz yönde etkilediği görülmektedir. Her yıl yaklaşık 15 milyon insan felç olmakta ve bunlardan beş milyonu hayatını kaybederken bir o kadarı da hayatını engelli olarak sürdürmektedir. Literatürde bu olumsuzlukların üstesinden gelmeyi amaçlayan yöntemler bulunmaktadır. Bunlardan birisi sinir aktivasyonu sayesinde felçli hastaların kaslarında kasılmalar elde edebilmeyi amaçlayan Fonksiyonel Elektriksel Uyarım (FES)'dır. Ancak bu yöntemin sürekli bir şekilde kullanılmasına engel olan, bazı istenmeyen etkileri mevcuttur. Yüksek seviyede elektrik akımı uygulanması, uyarımı hedeflenmeyen sinirlerin de uyarılmasına ve sinir sistemini oluşturan dokularda tahribata yol açabilmektedir. Sinirlerin tahrip olmasını engelleyebilmek için sinirsel uyarım eşik değerinin düşürülmesi gerekmektedir. Ayrıca, istenmeyen uyarıların ve bu uyarıların yol açtığı ağrıların önüne geçebilmek için sinirsel bloklama yapılması gerekmektedir; ancak yüksek bloklama akımı uygulanması sinir sistemine kalıcı zarar verebilmektedir. Elektro-İyonik Modülasyon (EIM), FES'in yol açtığı problemlerin üstesinden gelmekte oldukça başarılı olan bir sinirsel modülasyon yöntemidir. EIM, elektrik akımı uygulamasıyla eş zamanlı olarak elektrot üzerindeki arayüz aracılığıyla sinir çevresindeki iyon derişimini değiştirerek uyarım ve bloklama eşik değerlerinde kayda değer bir düşüş elde etmiştir. EIM, sinirsel uyarımın hem kimyasal hem de elektriksel yönünü aynı anda aktif olarak kullanabildiğinden, gerçek hayat uygulamalarında kullanılan diğer elektriksel metotların yerini alma potansiyeline sahiptir. Önceki çalışmamızda, arayüz olarak İyon Seçici Membran (ISM) kullanılarak kurbağanın siyatik sinirinin çevresinden Ca2+ iyonlarının çekilmesiyle gerçekleştirilen in-vivo deneyler sonucunda elektriksel uyarıma göre, sinirsel uyarım eşik değerinde %20-25 oranında, bloklama akımı değerinde %30-40 oranında düşüş gözlemlenmiştir. Ca2+ iyonlarının çekilmesi, sinirde açık durumdaki Na+ iyon kanallarının sayısını artırarak uyarım eşik değerini azaltmaktadır. Bu çalışmada, arayüz olarak artı yüklü iyonlara geçirgen bir iletken polimer olan Poli(3,4-etilendioksitiyofen)polistiren sülfonat (PEDOT:PSS)'in kullanıldığı in-vivo deneylerde sinirsel uyarım eşik değerinde %55-60 oranında düşüş gözlemlenmiştir. PEDOT:PSS kullanımı sonucunda gözlemlenen sinirsel uyarım eşik değerindeki düşüş şu şekilde açıklanabilir; ISM sadece sinir çevresindeki Ca2+ iyonlarını çekerken, PEDOT:PSS sinir etrafındaki pozitif iyonları ISM'e kıyasla daha yüksek miktarda çekmektedir. Sinir etrafından Na+, K+ ve Mg2+ iyonlarının çekilmesi uyarım eşik değerini artıracak yönde bir etki yaratsa bile, yüksek miktarda Ca2+ iyonunun çekilmesi uyarım eşiğini artırıcı yöndeki etkiyi baskılayıp sinirsel uyarım eşik değerinin azalmasını sağlamaktadır. Uyarım deneylerinin sonucuna benzer şekilde, in-vivo ortamda yapılan bloklama deneylerinde bloklama için gerekli akım miktarında %65-70 oranında düşüş görülmüştür. Bu düşüş de ISM'e oranla daha fazla miktarda Ca2+ iyonu çekilmesi ile açıklanabilir. Ayrıca, 24 saat ve 48 saat boyunca kurutulmuş PEDOT:PSS kaplı elektrotlarla yapılan elektro-iyonik deneylerin sonuçları PEDOT:PSS'in 6 ay boyunca fareler üzerinde yapılacak olan implant deneyleri için uygun arayüz adayı olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, kurbağanın siyatik siniri üzerinde yapılan in-vivo deneylerin sonuçları incelendiğinde, ara yüz olarak PEDOT:PSS'in kullanılması ile ISM'e kıyasla neredeyse 2.5 kat daha iyi sonuç elde edildiği görülmektedir. Böylece, daha düşük elektrik akımı ile sinirsel uyarım ve bloklama sağlanarak sinirde oluşacak zarar en aza indirgenmiş, uyarım ve bloklama verimliliği artırılmıştır.

Neurological disorders adversely affect hundreds of millions of people around the world. Almost 15 million people suffer a stroke annually, and about 5 million of them die while approximately 5 million of them left permanently disabled. In literature, several methods were suggested to solve the problems caused by these negative effects. One of these methods is Functional Electrical Stimulation (FES) that is used to achieve muscle activity on paralyzed individuals by activating nerves. However, FES has several undesired side effects that obstruct continuous treatment. Application of high stimulation current can damage the nerve tissue and it can cause the stimulation of non-target nerves. In order to prevent the damage on nerve tissue, stimulation current should be reduced. In addition, nerve blocking should be used to prevent undesired stimulations and resultant pain feeling; however, application of high blocking current can damage the nerve tissue permanently. On the other hand, Electro-Ionic Modulation (EIM) is a neuromodulation method which is significantly successful in addressing the issues caused by FES. EIM achieves significant amount of decrease on the stimulation and blocking threshold by changing ion concentration of extracellular fluid around the nerve via interface while applying electrical current at the same time. Since it utilizes both electrical and chemical aspects simultaneously, EIM has potential to replace earlier electrical modulation methods being used in real-life applications. We used Ion Selective Membrane (ISM) as an interface in our previous study. We observed 20-25% decrease of stimulation threshold and 30-40% reduction of blocking current compared to electrical method in in-vivo experiments in frog's sciatic nerve as a result of depleting Ca2+ ions around the nerve. Depletion of Ca2+ ions around the nerve increases the number of open Na+ ion channels; hence, decreases the stimulation threshold. In this study, we utilized Poly(3,4-ethylenedioxythiophene) polystyrene sulfonate (PEDOT:PSS), which is a conductive polymer that is selective to positive ions, as an interface and obtained 55-60% reduction of stimulation threshold value. Underlying reason of reduced threshold can be explained as follows; while ISM only depletes Ca2+ ions around the nerve, PEDOT:PSS depletes higher amount of positive ions around the nerve compared to ISM. Although depleting Na+, K+ and Mg2+ ions around the nerve has an increasing effect on stimulation threshold, depletion of higher amount of Ca2+ ions around the nerve suppresses this adverse effect, therefore further reduces the stimulation threshold. Similarly, in-vivo blocking experiments conducted in frog's sciatic nerve resulted in 65-70% decrease of blocking current. Further reduction of blocking current can be explained with depletion of higher amount of Ca2+ ions around the nerve compared to ISM. In addition, findings of the experiments with PEDOT:PSS that dried for 24 and 48 hours showed that PEDOT:PSS is a suitable interface for the implanted device experiments for six months in rat's sciatic nerve. In conclusion, in-vivo stimulation experiments conducted in frog's sciatic nerve showed that using PEDOT:PSS as an interface exhibited almost 2.5 times better results than using ISM; therefore, applying reduced stimulation and blocking currents minimized the chance of damaging the nerve and increased the efficiency of the method.