Kontrollü İlaç Salım Sistemlerinin Modellenmesi ve Tasarlanması

Abstract

The design and production of controlled drug release systems (drug loaded polymer-based matrices) have become an important scientific and technological research topic. The purpose of these systems is to maintain the drug concentration within the therapeutic range for a desired period of time at a specific location. The use of this type of drug release system has several advantages over conventional drugs. Releasing drug molecules in a controlled manner allows us to maintain the drug concentrations within therapeutic range over extended periods, to diminish side effects caused by concentration extremes and repeated administrations, and to improve patient compliance. In spite of these potentials, the use of controlled drug release systems is limited due to lack of comprehensive understanding on the release kinetics. The release kinetics of the system depends on the metabolism rate of the patient, the type of the polymer loaded with drug (pore structure, degree of crystallization, molecular weight, rate of hydrolysis, diffusion coefficient of water and drug, etc.) and geometry. Within the scope of this thesis, the four main mechanisms of the drug release systems, which are the diffusion of drug molecules into the drug release system, hydrolysis of the bonds between drug molecules and the polymer matrix, diffusion of freed drug molecules within the polymer matrix and their release to the plasma, have been described/modeled with the differential equations and appropriate boundary conditions. These differential equations were solved in 3D space with various numerical methods and a simulation program was developed. To understand the relative importance of various kinetic parameters numerous simulations have been carried out and the effect of different system parameters have been investigated. These results allow us to generate ternary diagrams among four main mechanisms. These ternary diagrams provide us to design the geometry and determine the initial drug load for a given set of drug-polymer matrix systems to sustain the desired therapeutic periods with reduced side effects. Keywords: Controlled drug release systems, Modelling, Diffusion, Ternary diagrams, Simulation.

Günümüzde, kontrollü ilaç salımı yapabilen sistemlerin (ilaç molekülleri ile katkılanmış polimer tabanlı matrisler) tasarımı ve üretimi önemli bir bilimsel ve teknolojik araştırma konusu haline gelmiştir. Bu sistemlerin amacı; istenilen ilacın, vücutta istenilen bölgede, istenilen miktarda (terapötik) ve istenilen süre boyunca bulunmasını sağlamaktır. Bu tip ilaç salım sistemlerinin kullanımı konvansiyonel ilaçlara kıyasla birçok avantajlar içermektedir: Öncelikle, ağız yolu ile alınan konvansiyonel ilaçlarda ilaç moleküllerinin kan yolu ile vücudun her yerine iletilmesi (sistemik etki) sonucu karşılaşılan yan etkilerin kontrollü salım ile azaltılabileceği bilinmektedir. Buna ek olarak, ilacın tedavi dozunun ve tedavi süresinin ayarlanması bu tür sistemler ile çok daha kontrollü bir şekilde yapılabilmektedir. İstenilen kontrollü ilaç salım sistemlerinin tasarlanarak üretilebilmesi için bu sistemlerdeki ilaç salım kinetiğinin anlaşılması gerekmektedir. İlacın salım kinetiği, hastaya, vücutta uygulandığı bölgeye ve ilaç ve katkılandığı polimerin özelliklerine (türü, geometrisi, por yapısı, kristalleşme derecesi, moleküler ağırlığı, hidroliz hızı, su ve ilacın difüzyon katsayıları vb.) bağlıdır. İlaç salım kinetiğini kontrol eden mekanizmalar plazmanın (su) ilaç sistemi içerisine difüzyonu, ilaç moleküllerinin polimer matristen hidroliz ile ayrılması, serbest hale geçen ilaç moleküllerinin polimer matris içerisinde difüzyonu sonucu plazmaya geçişi ve vücutta bu ilaç moleküllerinin metabolize olması şeklinde özetlenebilir. Bu tez kapsamında, bu dört ana mekanizma yukarıda bahsedilen parametreleri içeren diferansiyel denklemler ve uygun sınır koşulları ile tanımlanmıştır. Bu diferansiyel denklem sistemleri çeşitli sayısal yöntemler ile 3-boyutlu uzayda çözülmüş ve sonuçta bir simülasyon programı ortaya çıkarılmıştır. Geliştirilen bu program kullanılarak gerçekleştirilen simülasyonlar ile hem farklı sistem parametrelerinin salım kinetiğine etkileri hem de bu parametrelerin birbirleriyle olan etkileşimleri incelenmiştir. Sonuçlar, kontrollü ilaç salım sistemlerinin tasarımında kullanılabilecek haritalar (faz diyagramları) olarak ortaya konulmuştur. Bu tez kapsamında elde edilen bu haritaların kullanılması ile istenilen süre boyunca terapötik etki gösteren ilaç sistemleri (ilaç ve polimer), şekil, boyut ve başlangıçta yüklenen ilaç miktarlarının uygun bir şekilde ayarlanmasıyla tasarlanabilecektir. Anahtar Kelimeler: Kontrollü ilaç salım sistemleri, Modelleme, Difüzyon, Üçlü diyagramlar, Simülasyon.