Karbonik Anhidraz İnhibitöru? Kumarin Bileşiklerinin Etki Mekanizmalarının Moleku?ler Modelleme Teknikleri ile Araştırılması ve Biyolojik Etkisi Yu?ksek Yeni Kumarin Tu?revlerinin Tasarımı

Abstract

Bu proje çalışmasında, literatu?rdeki faklı kaynaklardan derlenen, 82 adet kumarin tu?revi bileşiğin Karnonik anhidraz II ve IX (CA II ve CA IX) izoenzimlerine karşı ölçu?lmu?ş inhibisyon sabitleri (Ki) ve bu bileşikleri hesaplanmış moleku?ler tanımlayıcıları kullanılarak QSAR modelleri oluşturuldu. Moleku?ler tanımlayıcıların hesaplanmasında DFT yöntemi ile B3LYP fonksiyoneli ve 6-31 G (d,p) temel seti kullanıldı. QSAR modellerinin oluşturulmasında Doğrusal Çoklu Regresyon Analizi yöntemi uygulandı. Elde edilen QSAR modellerinin uygulanabilirlik sınırları Kaldıraç yöntemi kullanılarak tayin edildi. Elde edilen QSAR modelleri ile seçiciliği yu?ksek, CA II’ye ya da CA IX’a karşı hesaplanmış inhibisyon katsayısı, Ki değeri 100 nMol’den ku?çu?k sanal moleku?llerin tasarımı başarıyla yapıldı. Bu çalışmada ayrıca, Protein Data Bankta kumarin tu?revi CA II kompleksi bulunan u?ç yapının (3F8E, 5BNL ve 4BCW) AutoDock 4.2 ve AutoDock Vina ile redock (yeniden kenetlenme) çalışması yapıldı. Ancak denenen bu iki docking algoritmasınında deneysel ligand-enzim komplesinin yapısını bulmada başarısız olduğu gözlendi (5 Å ? RMSD) . Docking yoluyla CA II aktif sitesi içerisine yerleştirilen 7 adet kumarin tu?revlerinin bağlanma enerjileri MM-GB/SA metodu ile hesaplanıp deneysel yollarla ölçu?len bağlanma enerjileri ile kıyaslandığında bir uyum olmadığı gözlendi. Sonuç olarak, denenen docking algoritmalarının kumarin tu?revlerinin CA II aktif sitesi içerisindeki yerleşimini ve bağlanma enerjilerini tayin etmede yetersiz olduğunu ortaya koydu.