Killer Immunoglobulin Like Receptor Genotipinin Kordon Kanı Kaynaklı Doğal Öldürücü Hücrelerinin In Vitro Anti Miyelom Yanıta Etkisi Ve Otolog Anti Miyelom Etki İle Karşılaştırılması

Abstract

Multipl miyelom (MM) malign plazma hücrelerinin kemik iliği (Kİ)’nde çoğalması ile karakterize neoplastik bir plazma hücre bozukluğudur. Otolog hematopoietik kök hücre (HKH) desteğinde uygulanan yüksek doz kemoterapötik kombinasyonlara ve Carfilzomib ve Pomadilomid gibi ikinci kuşak yeni terapötiklerin kullanıma girmesine rağmen, MM’de tam kür genellikle sağlanamamaktadır. Son yıllarda, özellikle kemoterapiye dirençli refrakter/nüks MM’de, konvansiyonel tedaviye alternatif olarak, kişiye özgü ve anti tümoral hedeflere yönelik, graft versus myeloma (GvM) etkisi yüksek immünoterapiler gündeme gelmiştir. Anti tümoral sitotoksik etkileri nedeniyle doğal öldürücü (NK) hücreler, MM patogenezinde immunoterapötik yaklaşımlarda önemli rol oynamaktadır. MM patogenezinde NK hücre fonksiyonları regülasyonu önemli rol oynamaktadır. Bu bağlamda MM gibi malign hastalıklarda NK hücrelerinin anti tümöral etkileri in vitro koşullarda çok detaylı olarak analiz edilmiş ve başarılı uygulamalar klinik deneme aşamalarına ulaşmıştır. NK hücreleri self MHC sınıf I molekülü eksprese etmeyen hücrelere karşı sitotoksiktir ve bu etkilerini Killer Immünoglobilin Like Receptor (KIR) aracılığı ile gerçekleştirirler. MM’de belirli KIR genotipi–ligand varlığı ile hastalık progresyonu veya tedaviye yanıt arasındaki ilişkiyi araştıran az sayıda çalışma olmakla birlikte özellikle kimlerde hangi NK hücrelerinin etkili olacağı ve kişisel farklılıkların bu mekanizmadaki rolü hala belirsizliğini korumaktadır. Bugüne kadar NK aracılı immünoterapilerin anti MM etkisini araştıran çalışmaların çoğunda, sıklıkla NK kaynağı olarak allojeneik periferal kan (PK) hücreleri kullanılmıştır. Son yıllarda, uygun KIR reseptör ligandı veya KIR B haplotip alloreaktif verici bulunması ve yüksek terapötik doza ulaşma gibi çok önemli klinik üstünlükleri ile kordon kanı (KK) kaynaklı NK hücreleri tedavide önemli bir alternatif olarak önerilmektedir. Ancak KK kaynaklı NK hücrelerinin MM olgularında KIR HLA allojenitesine yönelik nüks engelleyici etkinliğinin denendiği bir çalışma mevcut değildir. Bu çalışmada, kliniğe başvuran 160 MM hastasında (77 erken nüks, 83 remisyon grubu) ve 218 sağlıklı kontrol grubunda toplamda 14 farklı KIR genotipi ve 4 farklı KIR ligand genotipi araştırılmıştır. Sağlıklı kontrol ve MM olguları kıyaslandığında, inhibitör KIR (iKIR) genleri sağlıklı kontrol grubunda aktivatör KIR (aKIR) genlerine göre daha yaygın ifade edildiği saptanmıştır (sırasıyla ortalama iKIR sayısı: 7,3 ve 6,9; aKIR: 3,1 ve 3,0). İlaveten aKIR genlerinden 2DS2 ve 2DS4’ün sağlıklı kontrol grubunda görülme sıklığı MM hastalarına kıyasla daha yüksektir (sırasıyla; p=0,049 ve p<0,001). Ayrıca KIR ligand genotipleri açısından sağlıklı kontrol grubu ve MM hastaları kıyaslandığında C1/C2 heterozigotluğunun sağlıklı grupta daha yüksek oranda varlığı tespit edilmiştir (sırasıyla %54,3 ve %41,9; p=0,023). Buna karşılık erken nüks gösteren ve remisyondaki MM hastalarının KIR/KIR ligand genotiplendirmeleri, nükse karşı koruyucu bir genotipin belirlenmesine olanak sağlamamış; ancak MM hastalarına kıyasla kontrol grubunun ve erken nüks MM hastalarına kıyasla remisyon grubunun aKIR sayılarının 5'ten fazla olmasının erken nüksü engellediğini düşündüren bir veri elde edilmiştir. Çalışmanın diğer bir amacı doğrultusunda ise erken nüks gösteren MM hastalarının otolog PK NK hücreleri ile allojeneik KK kaynaklı NK hücrelerinin in vitro insan MM hücrelerine karşı sitotoksik etkileri karşılaştırılmış ve ex vivo ekspande edilen KK-NK hücrelerinin anti MM sitotoksisitesinin otolog PK NK’lara kıyasla daha etkin olduğu belirlenmiştir. Bilgimiz dahilinde bu çalışma, MM olgularında nüks gelişimine KIR etkilerinin saptanmasını takiben optimal anti MM yanıtı geliştirecek NK hücre sağlayıcısının belirlenmesine yönelik ilk çalışmadır. İlaveten, dünyada henüz geliştirilmekte olan etkin NK ekspansiyon yöntemleri uygulanarak, ex vivo ekspande otolog NK hücreleri ile allojeneik KK kaynaklı NK hücrelerinin in vitro anti miyelom etkisinin karşılaştırıldığı nadir araştırmalardan biri olma özelliğini de taşımaktadır. Bu çalışmadan elde edilen çıktılar sayesinde refrakter/nüks MM olgularına daha uzun remisyon ve daha kaliteli yaşam olanağı sunma hedefinin yanı sıra, immünoterapinin bireyselleştirilmesine yönelik çalışmalara önemli bir katkı sağlanmıştır.